用基因檢測胎兒遺傳病靠譜嗎
來源:北京日報 發(fā)布時間:2022-11-17 15:12:55
香港中文大學的分子生物學家盧煜明教授因開發(fā)了一種產前篩查的新技術而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學研究獎,這個獎項被譽為“諾貝爾獎的風向標”。盧煜明發(fā)明的產前篩查技術的重要意義在于,這是一種較為安全和有效的產前胎兒遺傳病診斷輔助手段。這里我們就來系統(tǒng)回顧一下產前篩查的歷史發(fā)展。
有創(chuàng)基因檢測存在一定風險
每個家庭和每對夫婦都希望自己生育的孩子是健康的,每個國家也都希望國民的人口素質高,因此,擁有健康的后代是所有人和所有民族、國家的共同愿望。為此,世界衛(wèi)生組織提出了圍繞女性孕早期、孕期(產前)和新生兒出生的三級預防策略,這種三級預防策略可有效減少遺傳性出生缺陷,保障嬰兒健康和母親安全。
基于這個目標,在產前進行篩查(孕早期和孕期)效果最好。胎兒在母體中是肉眼無法看到的,需要借助科學儀器,因此較早的產前篩查是B超。但是,B超檢查也有局限,B超檢查主要看胎兒體表的有形缺陷,無法檢查到因基因缺陷而可能導致的遺傳病,而且有些胎兒結構超聲檢查不到,如手指、腳趾、耳朵、眼睛、皮膚胎記等。
因此,對遺傳病的檢查需要通過基因檢測才能查出,如先天性心臟病、神經管缺陷、地中海貧血、鐮狀細胞貧血、21三體綜合征(唐氏綜合征)、亨廷頓舞蹈病、營養(yǎng)不良性肌強直、囊性纖維化、肝豆狀核變性、生長發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯、各類機體內臟畸形和蠶豆病等。
歐美國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,出生缺陷中染色體異常占6%,單基因病占7.5%。而且現(xiàn)有的研究結果顯示,占出生缺陷總發(fā)生率四分之一以上的先天性心臟病、神經管缺陷、地中海貧血、鐮狀細胞貧血、21三體綜合征和蠶豆病都全部或部分與遺傳因素有關。因此,用基因檢測來進行產前篩查才能更多地避免有遺傳缺陷后代的出生。
進行基因測試,需要提取胎兒的基因。由此,產前診斷發(fā)展到羊水檢測。這種檢查是在妊娠第15-16周時用注射針抽取孕婦腹部約10-20毫升的羊水,之后提取羊水中的胎兒細胞來進行基因檢測,因此可以檢測多種遺傳病。但是,羊水檢測時間局限性較大,不能在孕早期進行,而且可能造成胎兒傷害。統(tǒng)計表明,羊水檢測造成的胎兒流產和死胎的幾率是1/300。
與羊水檢測相似的是絨毛檢測,是從胎盤提取絨毛膜絨毛樣本進行產前檢測,可通過子宮頸(經宮頸)或腹壁(經腹)采集樣品。由于懷孕期間,胎盤為成長中的嬰兒提供氧氣和營養(yǎng),并清除嬰兒血液中的廢物,因此可以提取到胎兒的細胞和DNA片段進行檢查。而且,絨毛檢測最早可以在孕10周時進行,可以檢查出胎兒是否患有先天愚型(唐氏綜合征)以及其他遺傳病(例如囊性纖維化)。
但是,絨毛檢測的最大風險是,可能造成胎兒流產或死胎,約1/100,比羊水檢測更不安全。
無創(chuàng)產前檢測技術誕生
所有這些情況對產前檢查提出了兩個基本條件,一是安全,二是準確。因此,無創(chuàng)產前檢測應運而生。
1997年,在香港中文大學化學病理系任高級講師的盧煜明在《自然醫(yī)學》雜志讀到兩篇文章,稱研究人員檢測到癌細胞會把其DNA釋放到人的血液中。這讓他產生聯(lián)想:胎兒的DNA也有可能釋放到母親的血液中。之后經過改進技術,他嘗試把孕婦提供的血漿樣本加熱,以此滅活可能會影響DNA檢測的蛋白質,通過離心和吸取上清液,再通過多聚酶鏈反應(PCR)法擴增,在母親的血液中檢測到了胎兒DNA。
有了胎兒DNA就可以檢測胎兒的基因是否正常。此后,盧煜明創(chuàng)造了“無創(chuàng)產前胎兒基因檢查(NIPT)”技術,2011年秋,NIPT正式應用于臨床。
無創(chuàng)產前檢測是采集孕婦外周血(10毫升)并通過高通量測序技術來檢測孕婦血中胎兒游離DNA,可評估胎兒存在染色體非整倍體異常風險。游離DNA是人體細胞排放到血液里的DNA片段,長度約167個堿基對,在血液中含量很低,主要來自于死亡的體細胞,孕婦血液中也有極少量的胎兒游離DNA。
通過對胎兒游離DNA的分析可評估胎兒存在染色體非整倍體異常風險。這項技術對胎兒21三體(唐氏綜合征)、18三體(愛德華茲綜合征)、13三體(帕陶綜合征)等染色體三體具有更高的準確性,適合12周以上孕婦,檢測唐氏綜合征(先天愚性)準確率可達到99%。使用這種技術能減少和不用羊水穿刺,因此是一項比較安全和有效的保障后代健康的技術。
無創(chuàng)產前檢測改進了過去產前診斷的效果、適用性和舒適性。與過去的傳統(tǒng)產前診斷相比,這種產前檢測具有無創(chuàng)、高準確率、孕周限制小等優(yōu)勢。盧煜明教授正是因為他研發(fā)的這種技術而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學研究獎。
當然,對胎兒遺傳病的檢測也并非要否定羊水檢測和絨毛檢測,因為母體血液中的胎兒游離DNA量較小,有時準確性不高,也存在假陽性。因此,無創(chuàng)檢測發(fā)現(xiàn)陽性或有疑問并不能確認后,還可以采用準確性更強的羊水和絨毛檢測。
羊水和絨毛檢測是一項確定性檢測,準確率非常高,幾乎是100%。不過,現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn),如果改進無創(chuàng)產前檢測,對特定遺傳病的檢測準確率也幾乎能達到100%,因此可以不用有較大風險的羊水和絨毛檢測。
2015年2月至2018年8月在浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院、杭州市婦產科醫(yī)院和嘉興市婦幼保健院進行無創(chuàng)產前檢測的2057名雙活胎孕婦(孕周為12-26+6周)的研究表明,無創(chuàng)產前檢測對21、18、13三體綜合征檢測的準確性接近100.00%,假陽性率低于0.10%。
由于無創(chuàng)產前檢測比傳統(tǒng)產前診斷有更多的優(yōu)點,目前已成為國內外產前診斷的首選方法。目前,每年香港約有40%的孕婦會接受NIPT檢查,中國大陸地區(qū)接受這一檢查的孕婦每年也約有400萬人次。如今NIPT已進入全球90多個國家的醫(yī)院,數(shù)百萬婦女從中受益。
從2015年起,瑞士率先將無創(chuàng)產前檢測納入醫(yī)保,此后英國、德國、荷蘭等國家紛紛從費用報銷上對無創(chuàng)產前檢測進行鼓勵和支持。
無創(chuàng)產前檢測既為產前診斷帶來了方便,也提高了檢查出先天性疾病的概率,為優(yōu)生和人口質量提供了充分的保障。而且,最重要的是,這樣的技術適用于所有家庭和夫婦,因此其適用范圍大也是最大的特點和優(yōu)點,是人類利用科技手段選擇健康后代的經典操作。
特殊人群對后代的基因檢測
利用基因檢測和選擇后代還深入到針對另一部分特殊人群,如習慣性流產者、大齡和高齡夫婦以及有遺傳性疾病的人,如果他們想要孩子,可以通過更復雜的基因檢測技術來選擇不攜帶致病基因的健康后代。
這方面的一個指標性事件是人工優(yōu)選基因嬰兒的出生,而且其中一個孩子已經2歲了,她就是奧莉亞,被稱為全球首個人工“優(yōu)選基因”的“完美嬰兒”。
奧莉亞的父親拉發(fā)爾是美國北卡羅來納州諾溫特健康福賽思醫(yī)療中心的一名神經科醫(yī)生,母親翠潘是一位IT工程師。在2021年奧莉亞出生之前,他們都超過了55歲,屬于老年生育,產下先天性出生缺陷孩子的概率極高,因為隨著年齡增長,男性精子和女性卵子基因缺失、損傷和有缺陷的概率更大,因此產前診斷是必需的,而且由于自然孕育方式可能較難,需要借助體外授精技術來實現(xiàn)孕育健康后代的目標。
拉發(fā)爾夫婦實際上正是選擇了體外授精,但是需要進行的基因檢測更多也更復雜,如胚胎植入前多基因疾病遺傳學檢測,可以對胚胎進行基因測序,通過多基因風險評分篩查疾病,選擇綜合健康評分高的胚胎來孕育后代。拉發(fā)爾夫婦也認同這樣的基因檢測并以此來選擇健康的后代,甚至希望這樣的選擇給孩子最好的基因,讓其贏在起跑線上。
隨后,拉發(fā)爾在華盛頓特區(qū)找到了一家愿意提供胚胎檢測服務的公司,幫助夫婦二人完成體外授精。檢測公司從他們夫婦的16個胚胎中選出5個存活的胚胎,并進行基因測試。其中,有一個胚胎因染色體異常而被拋棄。研究人員對剩下的4個胚胎進行基因組檢測,并給出了整體的胚胎健康評分,這些評分考慮了每一種疾病發(fā)生的條件、幾率和對生活質量的影響,包括癌癥、糖尿病、高血壓、心臟病和心血管疾病等。
最后,拉發(fā)爾夫婦和該公司選定了一個評分最優(yōu)的胚胎,胚胎評分顯示,這個胚胎的心臟病、糖尿病和癌癥的多基因風險評分較低,這就是2021年1月出生的奧莉亞。
現(xiàn)在,奧莉亞已經2歲了,未來她的成長可能會受到各方面的評估,也是檢驗基因檢測和選擇能否提供優(yōu)質后代的一個樣本。盡管也有人懷疑這樣的基因檢測并選擇后代是否真能讓后代更為健康,但目前可以認同的是,多基因風險評分能反映出后代健康問題。
美國的基因組預測公司的研究表明,通過基因組預測出生的孩子患心臟病的風險降低46%,患2型糖尿病的風險降低42%,患乳腺癌的風險降低15%,患精神分裂癥的風險降低34%。
延伸閱讀
基因檢測存在的問題和爭議
人類疾病是遺傳、后天環(huán)境和幾率三者相互作用的產物。即使已知特定基因變異會增加患病風險,但這種聯(lián)系也是概率性的,既不能保證具有該基因變異的人會患上這種疾病,也不能保證缺乏這種基因變異的人不會患病。因此,基因檢測和選擇也只是能確保在遺傳上可以生出大概率不會患病的后代。這可能比沒有經過基因檢測和選擇的后代更健康。
對于無創(chuàng)產前檢測,需要考慮的是其準確性的問題,如果檢測是假陽性結果,可能產生一定的不良作用。2015年4月發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的三項研究闡明了無創(chuàng)產前檢測的表現(xiàn)和風險,其中一項研究表明,有相當數(shù)量的被查出為唐氏綜合征陽性的胎兒其實是正常胎兒。如果僅憑無創(chuàng)產前檢測的結果,就會讓一些正常胎兒流產掉,對孕婦、胎兒和其家庭造成傷害。產生假陽性結果的原因之一,是母親基因組中存在拷貝數(shù)變異。
不過,盡管有這些缺點,根據(jù)另一項大型臨床研究的結果,無創(chuàng)產前檢測在唐氏綜合征的檢測上還是優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期檢測。因此,盡管無創(chuàng)產前檢測有較高的敏感性和特異性,而且比較簡便,但只能用于篩查,對于檢測陽性者還是需要羊水穿刺檢測,以進行更為準確的染色體核型分析。當然,更需要提高無創(chuàng)產前檢測的準確性。
對于人工孕育后代,主要是體外授精方式孕育后代來看,更為復雜的多基因檢測和風險評分意味著人類可能扮演“上帝”的角色,人類要按照自身的意愿選擇后代的身高、膚色、智商等。特別要說明的是,對于這樣的體外授精胚胎植入前多基因檢測在世界各國的管理并不一致。有些國家沒有禁止,有些國家存在爭議,有些國家則嚴格禁止。因此,對這樣的基因檢測和選擇后代的方式,不同國家可能會制定不同的專門法律來管理。
有人認為,為了生育健康的后代并提高后代的素質,應當允許胚胎植入前多基因疾病遺傳學檢測,但如果檢測是為了設計嬰兒和生出全面優(yōu)秀基因的后代,則需要設立某些限制措施。
責任編輯:邢敏